Действие Heart of the Swarm начинается после завершения Wings of Liberty, сосредотачиваясь на расе Зергов. Сара Керриган играет роль протагониста и антигероя. Кампания стартует с квеста Керриган, в котором она, уже возвратившись к человеческой форме, возглавляет рой и осуществляет месть Арктурусу Менгску, императору Терранского доминиона. Без командования Керриган зерги разделились на несколько фракций, поэтому протагонистка должна установить контроль над конкурирующими группировками, возглавляемыми могущественными королевами; тем временем генерал Вофилд из Доминиона пытается искоренить зергов.
В тизерном трейлере продемонстрировано, как Нова ведет команду терранских духов внутрь терранского объекта, чтобы найти Керриган. В течение хаотической атаки Рейнор гонится за парой духов, убегающих в комнату. Духи запирают дверь, и в самом скором времени звучит взрыв. Рейнор заходит в комнату сквозь обломки и обнаруживает стоящую спиной Керриган, которая надевает костюм терранского духа.
